编者按：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的健康。HER2阳性乳腺癌是乳腺癌的主要分型之一，其疾病进展速度较快，恶性程度通常较高，预后也较差，而一旦进展到晚期，若患者未进行规范化治疗，患者的总生存期（OS）不足5年^[1]。随着抗HER2治疗药物的不断发展，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗策略取得了显著进展。本文中，我们特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院熊慧华教授梳理HER2阳性晚期乳腺癌的一线、二线及三线治疗策略，重点介绍CLEOPATRA、PHILA、PHOEBE、DB-03等关键研究和药物在HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗中的进展，为临床医生提供治疗参考。

 

乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率一直居高不下。HER2阳性乳腺癌是乳腺癌的一种特定亚型，占乳腺癌患者总数的20%～25%^[2]，且其具有侵袭性强、恶性程度高、预后不良等特点，给临床治疗带来了巨大挑战。既往研究结果提示，HER2阳性晚期乳腺癌患者的总生存期不足5年^[1]，因此，为晚期患者选择合适的手段，延长生存期，改善患者生活质量是主要目标。近年来，随着医学研究的深入和新药的不断涌现，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗策略不断更新和完善，下文将介绍HER2阳性晚期乳腺癌患者不同线序的治疗选择。

 

 

曲妥珠单抗作为第一个上市的抗HER2靶向治疗药物，自1998年被美国FDA批准用于晚期乳腺癌的一线治疗以来，已显著改善了患者的预后，多项研究（如H0648g^[3]和M77001^[4]等）均证实了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性转移性乳腺癌中的一线地位。

 

帕妥珠单抗作为一种新型的HER2单克隆抗体，与曲妥珠单抗联合应用可进一步增强治疗疗效。CLEOPATRA是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，对比了曲妥珠单抗联合多西他赛基础上，加用帕妥珠单抗（曲帕双靶）与单用曲妥珠单抗联合多西他赛的疗效^[5]。研究结果表明，曲帕双靶联合多西他赛显著改善了患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），两组中位PFS为：18.5个月vs.12.4个月（HR 0.56），中位OS为：57.1个月vs.40.8个月（HR 0.69）。自此，曲帕双靶联合化疗成为了HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准方案。这一方案的广泛应用，极大地改变了HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗格局，显著延长了患者的生存时间，提高了患者的生活质量。

 

吡咯替尼是我国自主研发的、靶向HER1、HER2和HER4受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其在HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗中也显示了较好的疗效。PHILA是一项随机、双盲、多中心的III期临床试验，探索了吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的疗效与安全性。2023年PHILA研究结果荣登BMJ杂志^[6]，展现了吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛（吡咯替尼组）相较于安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛（安慰剂组）方案的治疗优势（中位PFS：24.3个月vs.10.4个月；HR 0.41），为HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗提供了新的有效选择。

 

2024年SABCS大会上，徐兵河院士报告了PHILA研究PFS的最终分析结果，研究结果显示，吡咯替尼组相较于安慰剂组的PFS改善效果持续显著：22.1个月vs.10.5个月（HR 0.44，95%CI：0.36～0.53；单侧P＜0.0001），OS显示出获益优势（HR 0.64，95%CI：0.46～0.89；单侧P=0.0038）。该研究将小分子靶向药物与大分子靶向药物及化疗药物相结合，进一步优化了一线治疗策略，为临床医生提供了更多元化的治疗思路。

 

 

HER2阳性晚期乳腺癌患者在接受一线治疗后，往往会出现疾病进展。但HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗预后仍然不佳，患者的mPFS仅约1年^[7]，此时，选择一种有效的二线治疗方案对于延长患者生存具有重要意义。T-DM1是首款获批上市的抗体偶联药物（ADC），基于III期EMILIA研究结果^[8]，T-DM1于2013年获批用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和紫杉醇化疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，开启了ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域的新时代。

 

T-DXd作为一种新型的ADC药物，通过人源化单克隆抗体部分曲妥珠单抗将细胞毒化合物拓扑异构酶Ⅰ抑制剂定向携带到乳腺肿瘤细胞内，从而发挥抗肿瘤作用，并在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中表现出了巨大的潜力。既往DB-01研究、DB-02研究已展现出T-DXd的治疗疗效，DB-03一项开放标签、多中心、随机、对照的III期临床试验，旨在评估T-DXd对比T-DM1在HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。该研究共纳入524例既往晚期阶段接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，研究结果显示，T-DXd组的中位PFS获益显著优于T-DM1组，T-DXd组和T-DM1组由BICR确定的中位PFS分别为28.8个月（95%CI：22.4～37.9）和6.8个月（95%CI：5.6～8.2）（HR 0.33；95%CI：0.26～0.43；P＜0.000001）^[9]；2024年ASCO大会上，DB-03研究OS结果公布^[10]，T-DXd组相较于T-DM1组的mOS延长近10个月（52.6个月vs 42.7个月，HR 0.73）进一步巩固了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌患者中的治疗地位，为更多患者带来了生存希望。

 

 

基于DB-03研究，国内外权威指南纷纷将T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗的优选推荐方案。2023年，DB-03研究结果公布后，T-DXd先后被国际权威指南NCCN和ESMO一致推荐为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗优选方案^[11，12]。基于DB-03研究成果的公布和T-DXd在中国可及性的提升，2025版《CSCO乳腺癌诊疗指南》中T-DXd被作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗IA级推荐^[13]。《CBCS&CSOBO乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025年版精要本）》（小红书）中指出^[14]，无论HER2阳性晚期乳腺癌患者是否有脑转移，在二线治疗中都推荐使用T-DXd。

 

吡咯替尼作为我国自主研发的小分子TKI，在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中也展现出了良好的疗效。PHENIX研究结果显示^[15]，在紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的患者中，吡咯替尼联合卡培他滨较单用卡培他滨可提高ORR和PFS。同时PHOEBE研究结果也显示^[7]，相较于拉帕替尼联合卡培他滨（拉帕替尼组），吡咯替尼联合卡培他滨（吡咯替尼组）治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者，能够显著延长患者的中位PFS（12.5个月vs 6.8个月；HR 0.39，P＜0.0001），且安全性可控。2023年ABC7大会上，PHOEBE研究中位OS结果更新，结果显示，吡咯替尼组相较于拉帕替尼组OS延长了相比拉帕替尼组延长了10.8个月（39.4个月vs 28.6个月，HR 0.78）^[16]，这一成果奠定了吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗地位。

 

 

对于HER2阳性晚期乳腺癌患者来说，三线及三线以后的治疗的选择相对较少，但仍有一些有效的治疗方案可供选择。奈拉替尼是一种口服的小分子TKI，能够不可逆地抑制HER1、HER2和HER4受体的酪氨酸激酶活性。NALA研究证实^[17]，奈拉替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗既往经过二线及以上抗HER2治疗的晚期患者，可以显著延长PFS，提高临床获益率。尽管总生存并无显著获益，但奈拉替尼联合卡培他滨方案仍不失为一种有效的三线治疗方案。

 

此外，一些新型的抗HER2 ADC药物在三线治疗中也有一定的探索。不过，总体而言，三线治疗的疗效相对有限，患者的生存获益相对较小。2024版《CSCO乳腺癌诊疗指南》中推荐，对于体力状态评分较好的患者，可以选择既往未使用过的方案；对于无法耐受进一步治疗的患者，考虑姑息治疗或参加临床研究。

 

 

HER2阳性晚期乳腺癌的治疗在近年来取得了令人瞩目的进展，从一线到三线治疗均有了更多有效的方案。一线治疗中，PHILA研究带来的新联合方案以及CLEOPATRA研究确立的曲帕双靶标准方案，为患者争取了更多的生存时间；二线治疗中，T-DXd凭借DB-03研究的优异结果成为优选方案，吡咯替尼也为我国患者提供了重要的治疗选择；三线治疗虽然选择有限，但现有方案以及正在探索的新方向，也为患者带来了治疗希望。未来，随着医学研究的持续推进，相信会有更多更有效的治疗手段问世，进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，提高患者的生活质量。

 

 

审批编号：CN-157682有效期：2026-4-15

*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

 

参考文献

 

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